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普瑞研究院 | 临床评估之器械的实质等同性



从Directives 93/42/EEC1 到 Regulation 2017/745 MDR2，“equivalence”出现次数从3处增加到12处。不仅增加了公告机构评估制造商的临床评价文档的要求，也增加了在被评估器械和实质等同器械进行比较时，需要至少从科学特性，生物学特性和临床特性三个方面进行实质等同性证明的要求。同时MDCG专门发布了一篇关于 “实质等同性” 的指导文件MDCG 2020-5 Clinical Evaluation – Equivalence3。

根据MDR，条款2 ，第48点，临床数据是指使用器械时产生的与安全或性能有关的信息，这些信息有如下三个来源：

  • 相关器械的临床研究，

  • 临床研究或科学文献中报告的以证明与该器械实质等同的器械的其他研究，

  • 在同行评审的科学文献中发表的关于该器械或宣称与该器械实质等同的器械的其他临床经验报告。



根据MDR，附录VII “公告机构应满足的要求“，公告机构应确保临床评价充分满足附录I中规定的相关安全和性能要求，且与风险管理要求保持适当的一致性。同时需按照附录XIV要求执行，并且适当的反映在所提供的与器械相关的信息中。

进一步，根据MDR，附录IX “基于质量管理体系和技术文件评估的符合性评估“，第2章 ”技术文件评估“，当部分或全部的临床证据是基于与宣称的被评估器械实质等同的器械数据时，公告机构应评估这些所使用临床数据的适用性，同时考虑新适应症和创新等因素。

公告机构应清楚的记录关于宣称的实质等同，以及证明符合性数据的相关性和充分性的结论。对于制造商宣称具有创新性的器械的任何特性或新的适应症，公告机构应评估特定临床前和临床数据以及风险分析在多大程序上支持宣称的特性。

同理，根据MDR，附录X “基于型式检验的符合性评估“，当部分或全部的临床证据是基于与宣称的被评估器械相似或实质等同的器械数据时，公告机构应评估这些所使用临床数据的适用性，同时考虑新适应症和创新等因素。公告机构应清楚的记录关于宣称的实质等同，以及证明符合性数据的相关性和充分性的结论。需要提到的是，对比附录IX，在进行基于型式检验的符合性评估时可以考虑相似器械的数据。

根据MDR，附录XIV “临床评价和上市后临床跟踪”，临床评价可以基于与可证明与所评估器械实质等同的器械相关的临床数据。在证明实质等同时应考虑技术，生物学和临床特性。

技术特性









  • 相似的器械设计，

  • 相似的使用条件，

  • 相似的特性和性质，包括理化特性，例如能量强度，拉伸强度，粘度，表面特征，波长和软件算法，

  • 相似的配置方案，

  • 相似的操作原理和关键性能要求。



对比MEDDEV 2.7/1 Rev 44 Clinical Evaluation，MDR仅要求“相似的使用条件”，而非MEDDEV 2.7/1 Rev 4要求的“相同的使用条件”。使用条件的相似度要求被评估器械和实质等同器械之间在安全性和临床性能方面没有临床的显著差异，实质等同性的证明应基于适当的科学依据。同理要求其他特性的相似度。当存在临床的显著差异时，制造商需要进行这些特性的差异分析。

同时，MDR新增要求“相似的软件算法“，包括驱动或影响器械使用的软件或独立使用的软件。在证明软件算法相似性时，除了考虑软件算法的功能原理，还需考虑软件算法的临床性能和预期用途。

当软件仅用于配置器械且无任何临床预期用途时，无需考虑软件算法的相似性，仅要求证明不会对器械的可用性，安全性或临床性能产生负面影响即可。在证明软件算法相似性时，无需验证软件代码的实质等同性的前提是，需要设计开发符合医疗器械软件设计安全和验证的国际标准，例如，IEC 62304 Medical device software – Software life cycle processes 和 IEC 82304-1 Health software – Part 1: General requirements for product safety。


生物学特性









  • 使用相同的材料或物质，

  • 接触相同的人体组织或体液，

  • 相似的接触类型和接触时间，

  • 相似的物质释放特性，包括降解产物和浸出物。



对比 MEDDEV 2.7/1 Rev 4 临床评价，MDR不接受 MEDDEV 2.7/1 Rev 4 为接受”相似的材料“而列明的免责条件，即MDR不接受“相似的材料“。

同时，MDR新增要求“相似的接触类型和接触时间，以及相似的物质释放特性“ 。从”相同的材料或物质“到”相似的物质释放特性“需考虑生产，灭菌，包装过程以及使用环境等可能产生微小的变化，即使原材料是相同的。因此，一般来讲应该根据适用的 ISO 10993 – XX Biological evaluation of medical devices 系列标准评估最终产品，以及考虑最终产品特性的实质等同。

根据MDR，附录I，第12.2条，器械可由物质或物质组合而组成且用于在人体内吸收或局部降解，这类器械所含物质需要实质等同。同时这类器械还需要符合Directive 2001/83/EC relating to medicinal products for human use5，附录I的要求。因此在进行实质等同性证明时，需考虑Directive 2001/83/EC，附录I的要求。

在这种情况下，公告机构除了基于器械的预期用途，验证物质作为器械的一部分的有用性，还需征求药品主管部门或欧洲药管局（European Medicines Agency，EMA）的科学意见。


临床特性









  • 相同的临床条件或临床目的，包括相似的疾病严重程度和阶段，

  • 相同的人体部位，

  • 相似的人群，包括年龄，解剖学和生理学，

  • 同类使用者，

  • 基于特定临床目的预期临床效果，具有相似的相关关键性能。



对比 MEDDEV 2.7/1 Rev 4，MDR去掉要求“相同的临床适应症“，“相同的性别“和”相同的持续时间“。但是，一般情况下这些要求已包含在“相同的临床条件或临床目的，包括相似的疾病严重程度和阶段”之中。

同时，MDR新增要求“同类使用者”。根据MDR，条款2 ，第37点，使用者是指使用器械的医疗保健专业人员和非专业人员。根据MDR，条款2 ，第38点，非专业人员是指没有在相关医疗保健或医学领域接受过正规教育的个人。

因此在进行被评估器械和实质等同器械比较时，应考虑预期使用者的能力或知识水平是否对器械的安全性，临床表现和临床结果产生影响。因此，一般来讲专业使用的医疗器械和非专业使用（家用）的医疗器械不是实质等同。

当制造商识别出多个实质等同的器械时，每个器械应在所有列出的技术，生物学和临床特性方面均与被评估器械实质等同。即制造商不可以使用不同器械的不同部分宣称与被评估器械实质等同。

但是“器械系统”是个例外。根据MDR，条款2 ，第11点，系统是指旨在相互连接或组合以实现特定临床目的的器械组合，无论是否包装在一起。这种器械系统包含了多于一个的 “独立” 器械，证明系统中的 “独立” 器械与已上市系统中的 “独立” 器械的在所有列出技术，生物学和临床特性方面均实质等同性是合理，且相互连接的 “独立” 器械之间不会互相影响其各自的以及整个 “器械系统” 的安全性和临床性能。

当豁免植入器械或三类器械的临床研究时，被评估器械仅能由同一制造商基于原已上市器械进行设计变更，且用于证明实质等同的器械需要依据MDR或 Directives 93/42/EEC 或 Directives 90/385/EEC 已上市，已上市器械的临床评价需充分证明被评估器械相关的安全性和性能要求，同时上市后临床跟踪（Post-Market Clinical Follow-up，PMCF）计划中需适当的包含上市后的研究以证明该器械的安全性和性能。

当被评估的植入器械或三类器械宣称与已上市器械实质等同，但两家器械制造商非同一家时，两家制造商需签订合同以允许被评估器械的制造商持续并完全访问技术文档的权限。同时实质等同的器械的原始临床评价需要符合MDR的要求，即可当成该实质等同的器械需要依据MDR已上市。

当被评估的非植入器械或二类器械宣称与已上市器械实质等同，但实质等同的器械未获得CE认证时，那么该器械需要符合MDR有关实质等同性和临床评估的所有要求，并且提供临床数据是否可转移到欧洲人群的理由。


附上一例，仅供参考。




  1. https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/md_sector/docs/md_mdcg_2020_5_guidance_clinical_evaluation_equivalence_en.pdf

  2. https://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CONSLEG:1993L0042:20071011:en:PDF


  3. https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:32017R0745


  4. https://ec.europa.eu/docsroom/documents/17522/attachments/1/translations/en/renditions/native

  5. https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/files/eudralex/vol-1/dir_2001_83_consol_2012/dir_2001_83_cons_2012_en.pdf







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