MDCG 2020-13解析 --- 基于实质等同性器械的临床评价基本要求

基于 MDCG 2020-13 Clinical Evaluation Assessment Report template¹临床评价评估报告（CEAR）模板，解析基于实质等同性器械的临床评价基本要求。

对于 Regulation (EU)2017/745 of the European Parliament and of the Council of 5 April 2017 on medical devices (MDR)² 或 Medical Device Coordination Group (MDCG) 指导文件未能明确解决的任何问题，MEDDEV 2.7/1 rev. 4 Clinical Evaluation: A Guide for Manufacturers and Notified Bodies under Directives 93/42/EEC and 90/385/EEC³仍然适用于进行临床评价。

如有差异，MDR可否决 MEDDEV 2.7/1 rev. 4。如果制造商需要偏离相关的MDCG指导文件要求，那么必须评估并证明其合理性。

根据MDR，附录XIV，A部分，第2点要求，临床评价的深度和范围应与所述器械的性质和风险以及制造商关于该器械的声明成恰当的比例。因此在确定评估预期时，应考虑器械的风险等级。同时需要确保风险管理文件和临床评价之间的相互联系得到充分评估。例如，需要评估的问题是：

风险管理文档是否是最新的？
预期的临床专家是否参与风险分析？（例如，临床评价报告作者，具有相应专业知识的医师）
是否在风险分析中列出并减缓了所有的临床风险和不良事件？
根据SOTA，是否可以理解临床风险的严重程度评分和发生率？
是否有新发现的风险和并发症？例如，在上市后监管/上市后临床跟踪过程中，已发表的科学文献是否在临床评价报告和风险管理中得到充分的评价，并在使用说明书中披露出来？

一般情况下，制造商需要准备如下临床评价文档：

产品描述
临床评价计划
临床评价报告
最先进技术（State of the Art, SOTA）相关的文献搜索方案和报告
被评估器械相关的文献搜索方案和报告
临床评价人员的简历
临床评价人员的利益声明
风险管理文档
使用说明书
外科技术/培训计划，如适用
可用性评估文档
科学文献
上市后监管（Post-Market Surveillance, PMS）计划
上市后监管（PMS）报告/定期安全性更新报告（Periodic Safety Update Report, PSUR），如适用
上市后临床跟踪（Post-market Clinical Follow-up, PMCF）计划
上市后临床跟踪（PMCF）报告，如适用
安全性和临床性能综述（Summary of Safety and Clinical Performance, SSCP），如适用
MDCG 2019-3，rev.1 Interpretation of Article 54(2)b⁴符合性文档，如适用

制造商在提交临床评价报告给第三方前应先自行检查如下几个基本点：

第三方是否可以阅读和理解该报告，报告是否提供了足够的细节信息来理解可用的临床数据，所有的假设和所有结论？
如果制造商生成并持有相关临床数据，这些数据是否已在报告中披露并充分总结？
如果宣称实质等同，报告中是否已包含实质等同性证明？报告是否已披露被评估器械和实质等同器械之间的所有差异？并且是否已解释这些差异不会影响被评估器械的临床安全和临床性能？
如果器械已在欧盟市场或其他市场上市，是否已充分考虑最新的PMS/PMCF中的数据？报告中是否对其进行了总结和引用？
就现有知识/STOA而言，报告是否已进行了相应的升级？报告中是否已总结了现有知识/STOA？并且是否已有科学文献充分证实？报告中是否已解释与现有知识/STOA相关的风险状况和不良的副作用可接受？
如果报告中包含了几个型号/尺寸/设置和/或不同临床表现，临床评价是否充分包含了所有型号/尺寸/设置，以及使用说明书中列明的每个临床适应症？如果说明书中没有列明限制条件，报告中是否包含了整个目标人群？所有预期使用者，包含非专业人士和任何不太常见的使用群体？以及每种病情阶段，急/慢性阶段？最严重/早期阶段？
报告中是否已清晰列明每条GSPR的符合性？报告结论中是否已识别出所有差异？
制造商提供的信息材料是否与报告内容一致？报告结论中是否已识别出所有差异？
报告结论中是否识别了所有剩余风险和不确定性，或悬而未决的问题？并且在PMS/PMCF研究中解决？
报告中是否已包含临床评价者恰当的简历和相关恰当的资质证明？
制造商是否持有最新的临床评价者的简历和利益声明？

制造商将临床评价文档提交给公告机构以后，公告机构根据MDR相关章节和MDCG指导文件以及MEDDEV 2.7/1 rev. 4，同时使用MDCG 2020-13逐章节进行临床评价文档审评。

Section C

器械描述，分类，临床评价计划，制造商提供的信息材料，通用规则，协调化标准，实质等同性和最先进的技术。

根据MDR，附录II，第1点要求，制造商描述器械特征，器械风险等级，器械配置/参数设定，附件或兼容器械的使用，以及前几代器械和类似器械在欧盟或国际市场的上市情况等。如果附件或兼容器械的使用对临床安全&性能或临床评价的范围和有效性产生影响，那么制造商需要将其识别出来。例如，根据特定附件或兼容器械/部件的不同，器械的使用可能会带来不同等级的风险。

根据MDR，附录XIV，A部分，第1a点的要求，逐条编制临床评价计划。如果是遗留器械（Legacy Devices）还需同时符合 MDCG 2020-6 Regulation (EU) 2017/745: Clinical evidence needed for medical devices previously CE marked under Directives 93/42/EEC or 90/385/EEC⁵指导文件的要求。

临床评价计划中需充分定义预期目标人群，以及需要充分考虑潜在的弱势群体（如孕妇，儿童等）。同时临床评价计划中还需列明所有临床受益和适应症，以及和临床安全最相关的方面。详细描述患者的临床受益，以及通过相关的临床结果参数是否可以衡量临床受益。

根据MDR，附录I的要求，制造商逐条编制一般安全和性能要求（General Safety and Performance Requirements，GSPR）符合性列表，同时列明需要临床数据支持的一般安全和性能要求，以及如果不需要临床数据支持的，还需详细说明如何支持其相关的一般安全和性能要求。

根据相关技术文档（例如风险管理文档，基于SOTA的科学文献，测试报告，上售后监管报告和上市后临床跟踪研究等）识别和量化器械的剩余风险和副作用。基于器械的预期用途，临床适应症的受益风险比的可接受性，恰当的定义并列明器械安全和性能的阈值。如果器械使用了特定组件/成分，例如药物，动物源或人源组织，制造商需要描述预期的额外受益以及证明其超过任何额外风险。

对于实质等同性器械，制造商需要提供充分的临床证据来证明实质等同性器械符合MDR要求，同时需要在临床评价文档中进行评估。然而该实质等同性器械无需进行MDR认证。另外，制造商还需详述哪些器械是实质等同和哪些器械是非实质等同，以及确保非实质等同器械的所有数据已被排除在临床数据分析之外。

根据 MDCG 2020-5 Clinical Evaluation – Equivalence⁶要求，制造商需从技术特征，生物特征和临床特征这三个方面证明器械的等同性，以及识别评估器械和实质等同器械的差异，并且阐述这些差异不会对临床安全和性能产生不利影响的原因。

根据MDR，条款61，第5点要求，如果植入器械和III类器械制造商宣称与另一家制造商已上市的器械实质等同，那么前者需提供现行有效的合同来允许前者持续访问后者器械的技术文件。

根据 MDCG 2020-5 指导文件, 第4c点，倒数第二段要求，IIa类和IIb类非植入器械的制造商需要重点考虑临床前数据和任何与实际评估器械相关的临床数据等同性，同样也需提供证据以证明有足够的访问等同器械数据权限。

根据MDR, 条款61，第(3)c点要求，制造商需要基于恰当的文献搜索和科学文献描述最先进技术（SOTA）包括识别安全和性能基准。如果是遗留器械（Legacy Device），制造商仍然需要准确描述最新技术（SOTA），该器械仍然可以被认为是最先进的。

Section D

临床文献综述

制造商需确保文献检索包含相关临床条件（换言之，使用说明书和临床评价计划中列明的适应症）以允许识别SOTA的基准，同时需考虑使用多个数据库以及确保纳入/排除标准是可接受的，并且包含有利/不利数据。有关文献检索的常规指南可参考 MEDDEV 2.7/1 rev. 4，附录A5 文献检索和文献综述方案，关键要素（Literature search and literature review protocol, key elements）。

制造商需按照数据评价计划中制定的预定义评价标准进行数据评价，同时确保数据评价方法和评价标准恰当且科学有效。评价标准需包含研究设计，偏差来源，同行评审和受试器械的相关性。

Section F

PMS，PMCF和升级计划

根据MDR，附录 III，第1点要求，制造商编制上市后监管（PMS）计划。I类器械制造商根据MDR，条款85要求，编制上市后监管（PMS）报告，其他类器械制造商根据MDR，条款86要求，编制定期安全性更新报告（PSUR）。

IIb和III类器械制造商需每年更新一次PSUR，IIa类器械制造商至少每两年或有需要时更新PSUR。制造商根据MDR，附录XIV, B部分要求，编制上市后临床跟踪（PMCF）计划和报告，同时可使用 MDCG 2020-7 Post-market clinical follow-up (PMCF)Plan Template⁷PMCF 计划模板和 MDCG 2020-8 Post-market clinical follow-up (PMCF)Evaluation Report Template⁸PMCF 报告模板。

当制造商没有PMCF计划时，需详细陈述不执行PMCF的理由。

Section G

随机使用说明书，SSCP，标签和其他信息

根据MDR，附录I，第23.4点要求，制造商编制使用说明书。根据MDR，条款32要求，编制安全性和临床性能综述（SSCP），同时可使用 MDCG 2019-9 Summary of safety and clinical performance⁹ SSCP 报告模板。

Section I

部分III类和IIb类器械的临床评价咨询程序（条款54）

当III类植入器械和IIb类有源器械预期用于管理和/或移除药物时，需要进行临床评价咨询。但是根据MDR，条款 54.2 和MDCG 2019-3 rev. 1要求，部分器械可能无需进行临床评价咨询。

制造商需要明确声明并证实其器械全面符合MDCG 2019-3 rev. 1的要求，并且修改或变更仅限于因引入MDR而符合的新的法规要求。

Section J

当基于临床数据的符合性证明被认为不适用时(条款61，第10点)

MDR，条款61，第10点，仅适用于部分 IIa类和IIb类非植入器械。在没有临床数据的情况下，全面的临床评价还是需要的。制造商需考虑全面的临床评价，以及与风险管理文档结论的相互联系来证明没有临床数据的符合性是可以接受的。

制造商需要评估临床评价计划中列明的安全和性能参数和阈值是否符合要求，评估所提供的非临床数据的可接受性和符合性，例如性能评估是否充分，测试方法是否恰当，临床前评估是否对人类的可转移性。

文件下载链接：

https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/md_sector/docs/md_2020-13-cea-report-template_en.pdf
https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:32017R0745
https://ec.europa.eu/docsroom/documents/17522/attachments/1/translations/en/renditions/native
https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/md_sector/docs/md_mdcg_2019_3_rev1_cecp_en.pdf
https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/md_sector/docs/md_mdcg_2020_6_guidance_sufficient_clinical_evidence_en.pdf
https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/md_sector/docs/md_mdcg_2020_5_guidance_clinical_evaluation_equivalence_en.pdf
https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/md_sector/docs/md_mdcg_2020_7_guidance_pmcf_plan_template_en.pdf
https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/md_sector/docs/md_mdcg_2020_8_guidance_pmcf_evaluation_report_en.pdf
https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/md_sector/docs/md_mdcg_2019_9_sscp_en.pdf